Farmacogenetica

Farmacogenetica is het onderzoeksveld waarin onderzocht wordt of de individuele respons op medicatie verklaard kan worden door genetische variaties. Op basis van de gevonden genetische variatie is het vervolgens mogelijk om een optimale balans te vinden tussen effectiviteit en bijwerkingen — farmacotherapie op maat —. 

Achtergrond:

Veranderingen in het DNA wordt aangeduid als polymorfismen indien dit bij meer dan 1% van de mensen voorkomt. Bij een voorkomen van minder dan 1% spreken we van mutaties. De genetische variaties kunnen aanleiding geven tot veranderingen in de aanmaak en/of afwijkende activiteit van eiwitten. Om farmacogenetica in de praktijk toe te passen is het belangrijk dat er een duidelijke relatie is tussen het genotype en het fenotype. Genotypen worden aangeduid met een zogenaamde ster-annotatie (*1 = ster één), waarbij variante allelen met een hogere ster-annotatie worden aangemerkt [1]. 

Veel geneesmiddelen worden in het lichaam door het cytochroom P450-enzymsysteem afgebroken. Deze enzymen bevinden zich vooral in de lever, maar zijn ook te vinden in andere organen zoals de longen. De enzymen zijn ingedeeld in families en subfamilies op basis van de aminozuurstructuur. Met een cijfer wordt de familie weergegeven, met een hoofdletter de subfamilie en vervolgens weer een cijfer voor het individuele gen: het enzym CYP2D6 behoort dus tot de familie “CYP2”, de subfamilie D” en het gen 6″. De belangrijkste CYP450-enzymen voor de afbraak van geneesmiddelen zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4. 

Naast het CYP450-enzymsysteem zijn er nog andere enzymen betrokken bij de afbraak of werking van geneesmiddelen. Zo is het enzym dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) betrokken bij de omzetting van fluorouracil en diens prodrug capecitabine in inactieve metabolieten en het enzym UGT1A1 (uridine glucuronosyl transferase 1A1) bij de glucuronidering van de actieve metaboliet van irinotecan. Thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) is betrokken bij de afbraak van thiopurines, VKORC1 (vitamine-K-2,3-epoxide-reductase subeenheid 1) bij de regeneratie van het inactief vitamine K naar actief vitamine K en SLCO1B1 (‘solute carrier organic anion transporter 1B1’) speelt een rol bij het transport van statines van de poortader naar de levercellen [2].  

 

Percentage geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP450.

Gebruikelijke terminologie binnen de farmacogenetica.

DNA: desoxyribonucleïnezuur, de drager van de informatie van de erfelijke eigenschappen. 
Dominant: indien een individu van een bepaald allel één bezit en deze komt tot uiting en bepaalt het fenotype.
Fenotype:
 verschijningsvorm van bepaald genotype inclusief omgevingsfactoren.
Gen: een stukje DNA welke informatie bevat voor het aanmaken van een bepaald eiwit.
Genetisch polymorfisme: indien genvariant bij tenminste 1% van de bevolking voorkomt. 
Genotype: erfelijke informatie over een bepaalde eigenschap van een individu.
Heterozygoot: er is geen sprake van twee identieke allelen bij het individu. 
Homozygoot: er is sprake van twee identieke allelen bij het individu.
Recessief: komt alleen tot uiting in een fenotype indien een individu beide allelen bezit.
‘Single-nucleotide polymorphisms’ (SNP’s): eenvoudigste vorm van variatie, waarbij een deel van een gen slechts in één nucleotide verschilt. 
Variant (mutant) allel:
 benaming voor de minst voorkomende allel in de populatie
‘Wildtype’ allel: benaming voor meest voorkomende allel in de populatie.


[1] Farmacotherapeutisch Kompas (geraadpleegd November 2021). 
[2] Kennisbank KNMP (geraadpleegd November 2021).

Toepassing:

Farmacogenetisch onderzoek kan zinnig zijn bij patiënten die onverwacht veel bijwerkingen hebben of waarbij de werking van het geneesmiddel ineffectief is met als doel om de therapie voor de individuele patiënt te verbeteren. Voor sommige geneesmiddelen geldt dat het noodzakelijk is om het farmacogenetisch onderzoek uit te voeren voorafgaand aan het starten om zo ernstige bijwerkingen te kunnen voorkomen of eerder een effectieve dosis te kunnen bereiken. De werkgroep farmacogenetica van de KNMP (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie) heeft inmiddels ca. 80 doseer adviezen opgesteld op basis van een bekend genotype. Om een helpende hand te bieden is er een beslisboom beschikbaar om aan de hand van vragen te bepalen of een farmacogenetisch onderzoek aangewezen is (klik hier). Als onderdeel van deze beslisboom is tevens een tabel gen-geneesmiddel voorhanden (klik hier).    

Aanvraag & kosten:

Het analysepakket betreffende farmacogenetica is te vinden onder de categorie ‘farmacogenetica’ en bevat alle gegevens, w.o. afname en interpretatie, betreffende een te bepalen enzym. De kosten die gepaard gaan met de analyse is afhankelijk van de varianten die bepaald worden, maar globaal kost 1 enzym zo’n €85,- (excl. ordertarief). Het farmacogenetisch onderzoek wordt vergoed als het onderzoek past binnen de adviezen van de KNMP en er sprake is van ernstige bijwerkingen of onverwachte ineffectiviteit. Dit is echter afhankelijk van de verzekeraar en gaat af van het eigen risico. Neem vooraf contact op met de verzekeraar omtrent informatie ten aanzien van de vergoeding.  
Ten aanzien van de uitvoering van farmacogenetisch onderzoek zorgt Gelre ziekenhuizen voor een multidisciplinaire aanpak (klinische chemie, moleculaire diagnostiek en ziekenhuisapotheek), waardoor indicatiestelling, logistiek, bepaling, interpretatie en advies goed op elkaar afgestemd kunnen worden.

Interpretatie & vastlegging:

In onderstaande tabel staan de verschillende fenotypen en het effect op het geneesmiddel metabolisme. Onderstaande afbeelding geeft het verloop van de plasmaconcentratie (groene lijn) weer indien er sprake is van één van de verschillende fenotypen ten opzichte van normaal (oranje lijn) (NB. deze afbeelding geldt niet voor een pro-drug).  

FenotypeMetabole capaciteitEffect op geneesmiddel metabolisme
‘Poor metabolizer’ (PM)Sterk verlaagd of afwezigBijwerkingen door sterk verhoogde plasmaconcentraties.
Indien pro-drug: sterk verlaagde plasmaconcentraties, sterk verminderd effect.
‘Intermediate Metabolizer’ (IM)VerlaagdBijwerkingen door verhoogde plasmaconcentraties. 
Indien pro-drug: verlaagde plasmaconcentraties, verminderd effect
‘Normal Metabolizer’ (NM)NormaalGeen effect.
‘Ultrarapid Metabolizer’ (UM)VerhoogdIneffectiviteit door verlaagde plasmaconcentraties. 
Indien pro-drug: verhoogde spiegels, bijwerkingen
Verloop plasmaconcentratie in relatie tot de diverse genotypen.

Het is essentieel om de uitslag van het farmacogenetisch onderzoek vast te leggen en, mits toegestaan door de patiënt, te delen met andere zorgverleners. De ziekenhuisapotheek legt de uitslag van het farmacogenetisch onderzoek vast in het klinisch voorschrijf systeem om adequate medicatiebewaking uit te voeren als de patiënt in het ziekenhuis wordt opgenomen. De ziekenhuisapotheker voorziet de uitslag tevens van een advies op maat, indien de aanvrager duidelijk aangeeft wat de indicatie voor de aanvraag is. Als aanvrager kunt u de fenotypen vastleggen onder contra-indicatie in uw voorschrijfsysteem.